高壓微射流技術(shù)簡介

高壓微射流技術(shù)是一種依賴于核心機(jī)構(gòu)---微射流金剛石交互容腔的一種環(huán)境友好型物理連續(xù)化改性手段。高壓微射流裝備核心可分為動(dòng)力單元與金剛石交互容腔處理單元，金剛石交互容腔是物料受力改性的核心場所，所有微射流設(shè)備的動(dòng)力單元中與物料接觸的機(jī)構(gòu)都是氧化鋯柱塞，動(dòng)力部分將所有操控信號與動(dòng)力源通過控制與傳動(dòng)機(jī)構(gòu)傳導(dǎo)到氧化鋯柱塞上，柱塞推動(dòng)樣品進(jìn)入微射流金剛石交互容腔內(nèi)部特定的金剛石微孔道內(nèi)，給樣品加壓加速并使樣品接受高頻剪切、微射流對射、碰撞、空穴效應(yīng)以及壓力降等復(fù)合物理作用，最終達(dá)到物料改性或?yàn)槲⒓{米化精確粒徑控制的效果。

圖 高壓微射流技術(shù)核心機(jī)構(gòu)微射流金剛石交互容腔內(nèi)部構(gòu)造示意圖

（HighShear高頻剪切區(qū)+HighImpact高能對撞區(qū)+空穴效應(yīng)+壓力降等復(fù)合物理作用場所）

不同類型微射流金剛石交互容腔外觀圖

高壓微射流裝備主機(jī)構(gòu)造，主要由進(jìn)料罐、單向閥、液壓泵、增壓器、壓力表、微射流金剛石交互容腔、輔助金剛石交互容腔（可選）、回流過濾器、熱交換器和出料口構(gòu)成。微射流交互容腔和輔助容腔（可選，不同條件下起到對主腔起保護(hù)、調(diào)節(jié)背壓、穩(wěn)定流量、預(yù)處理物料等作用）組成物料反應(yīng)器，對物料微納米細(xì)化起關(guān)鍵作用。物料反應(yīng)器的材質(zhì)金剛石，其具有堅(jiān)硬、不易磨損、耐腐蝕等特性，可用于高硬度藥物。液壓泵內(nèi)的增壓柱塞采用氧化鋯陶瓷，具有耐磨損、耐腐蝕且不易產(chǎn)生靜電。高壓微射流裝備的處理壓力可達(dá)到30,000psi，工藝流程穩(wěn)定，高壓微射流主機(jī)裝備構(gòu)造如下圖所示

高壓微射流裝備的主機(jī)構(gòu)造圖

高壓微射流裝備（Microfluidics,Genizer）采用的是動(dòng)態(tài)高壓微射流復(fù)合物理粉碎原理，利用液壓泵或電機(jī)（動(dòng)力單元分可為液壓與電機(jī)直驅(qū)型）使流體產(chǎn)生高壓,進(jìn)而推動(dòng)裝有活塞的增壓器，液壓或電機(jī)驅(qū)動(dòng)增壓器內(nèi)的活塞推動(dòng)高壓，活塞往復(fù)運(yùn)動(dòng)，產(chǎn)生一個(gè)交替的抽吸，使流體加速，高速進(jìn)入微射流金剛石交互容腔內(nèi)，在交互容腔內(nèi)的微孔道（75μm或100um）中，流體被分散成兩股進(jìn)行強(qiáng)烈的高速撞擊、高速剪切，再進(jìn)入輔助容腔（200μm），在射流撞擊過程中瞬間轉(zhuǎn)化其大部分能量，伴隨巨大的壓力降，整個(gè)處理過程中包含高速撞擊、高剪切力、空穴作用、高頻振動(dòng)等綜合作用，來達(dá)到粉碎的目的，使得液滴或者晶體粒徑降低。微射流金剛石交互容腔的固定不變幾何結(jié)構(gòu)，保證預(yù)處理和使用壓力次數(shù)一致的條件下，每一毫升物料經(jīng)過金剛石交互容腔受到的物理作用力相同，從而保證了良好的結(jié)果重復(fù)性和穩(wěn)定性，單通道微射流金剛石交互容腔到多通道微射流金剛石交互容腔的并列復(fù)制，保證處理效果的同時(shí)處理流量倍增，確保了實(shí)驗(yàn)研發(fā)的工藝被線性放大到工業(yè)化生產(chǎn)當(dāng)中。更多微射流金剛石交互容腔作用原理的內(nèi)容請參見：

微射流高壓均質(zhì)機(jī)工作原理與特性簡介

微射流金剛石交互容腔使用指南

高壓微射流技術(shù)在納米化藥物中的應(yīng)用案例

高壓微射流技術(shù)是一種新型的納米制劑制備技術(shù)，具有能在不破壞藥物活性成分情況下降低藥物的粒徑并使藥物的粒度分布均勻集中等優(yōu)點(diǎn)，其處理后的懸浮粒子粒徑可達(dá)納米范圍。為了給某些納米藥物提供穩(wěn)定的立體障礙使得納米化后的樣品穩(wěn)定，抑制分散的小顆粒重新聚集需要加入表面活性劑或其他輔助物質(zhì)作為穩(wěn)定劑，來促進(jìn)納米顆粒的分散。

一般來說，應(yīng)用微射流裝備處理藥物顆粒，影響藥物粒徑大小和粒度分布的因素主要有四個(gè)因素，它們分別是處理壓力、循環(huán)次數(shù)、藥物本身性質(zhì)以及表面活性劑或者叫穩(wěn)定劑的選擇有關(guān)。利用高壓微射流裝備可以制備得到納米乳、納米脂質(zhì)體、納米混懸液等劑型，與其他方法連用可以制得納米粒、多孔微球等劑型的納米藥物，制得的藥物可用于口服、注射、外用、肺部吸收等。

高壓微射流技術(shù)適用用于納米化藥物類型示意（脂質(zhì)體 納米乳 納米混懸液等）

納米乳

納米乳是非平衡體系，形成需要外加能量，通常來自機(jī)械設(shè)備或化學(xué)制劑的結(jié)構(gòu)潛能，粒徑通常20~200nm。表面活性劑的種類和用量是納米乳穩(wěn)定性的關(guān)鍵，常見的表面活性劑有泊洛沙姆、吐溫80、卵磷脂等。

微射流納米均質(zhì)設(shè)備能在最短時(shí)間內(nèi)提供所需能量并獲得粒徑最小的均勻乳液，故在國內(nèi)外納米乳劑領(lǐng)域研究中被廣泛應(yīng)用：

研究人員將超聲法和高壓微射流法比較制備阿司匹林納米乳，處理壓力為200bar，處理10次，載有阿司匹林納米乳的粘度為3.98cP，平均粒徑為146.1±1.528nm，粒度分布均勻，適用于制劑領(lǐng)域；

Zhao等將高壓微射流法和活塞-狹縫均質(zhì)法進(jìn)行比較制備靜脈注射脂肪乳，并研究了影響粒徑大小和粒徑分布的因素。所研究的影響因素從主到次依次為處理壓力/循環(huán)次數(shù)、溫度、蒸汽滅菌、pH值，而且制備靜脈注射脂肪乳高壓微射流法比活塞-狹縫均質(zhì)法更有效。高壓微射流法制備的脂肪乳具有粒徑小，粒度分布窄等特點(diǎn)。

Kotyla等采用兩種方法制備組分比例相同的δ-維生素E乳膏。利用高壓微射流裝備制得的納米乳的平均粒徑為65nm，而用傳統(tǒng)方法制得的微米乳的平均粒徑為2788nm。將制得的微/納米乳膏涂抹在已刮掉背毛倉鼠的背部，以2h后微/納米乳膏的生物利用度為基準(zhǔn)，3h后測得納米乳膏的生物利用度翻了一倍，而微米乳膏只是2h后的1.1倍。

Kakumanu等以吐溫-80為乳化劑，大豆油為油相，利用高壓微射流設(shè)備制備達(dá)卡巴嗪納米乳。納米乳的平均粒徑為112nm，ζ電位為-3.2mV，提高其穩(wěn)定性，有效地減小了異種移植老鼠皮膚癌腫瘤的尺寸。

脂質(zhì)體

脂質(zhì)體即單層或多層雙脂膜結(jié)構(gòu)的球形脂質(zhì)類生物膜微球。脂質(zhì)體的制備方法很多，但是多數(shù)不適合大規(guī)模、連續(xù)化生產(chǎn)。高壓微射流均質(zhì)法不僅克服了以上的缺點(diǎn)，而且達(dá)到更高的效果。

Ramon等利用高壓微射流裝備制備一系列的磷脂脂質(zhì)體。壓力400bar下處理9次，得到平均粒徑為39±7nm、峰寬為15±4nm的脂質(zhì)體；壓力200bar下處理1次，得到平均粒徑319±6nm，峰寬為83.2±13.4nm的脂質(zhì)體。

王子妤等用薄膜分散-高壓微射流均質(zhì)法制備的雄黃納米脂質(zhì)體平均粒徑為102.3nm，藥物包封率為82.28%，分散穩(wěn)定性好。

Chen等利用高壓微射流裝備在1200bar下，處理3次，制得粒徑為157.7±2.31nm的輔酶Q10納米脂質(zhì)載體，效果是普通乳劑的10倍以上。

納米混懸液

納米混懸液是指用少量表面活性劑為穩(wěn)定劑將難溶性固體純藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均相膠體分散體系的液體制劑。制備納米乳的藥物要具有較大的脂溶性，納米混懸劑則適用于大多數(shù)藥物。

Pardeike等利用高壓微射流設(shè)備制備以吐溫-80為潤濕劑的不同質(zhì)量濃度的磷脂酶A2抑制劑PX-18。所得的PX-18的平均粒徑均小于1000nm，增加了藥物溶解度，重現(xiàn)性好，提高藥物的生物利用度，可用于靜脈注射。

Gao等將蒸發(fā)沉降法和微射流均質(zhì)法制備的槲皮素混懸液進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)前者的平均粒徑、ζ電位和多分散性指數(shù)均比后者大。微射流均質(zhì)法制備的槲皮素混懸液的穩(wěn)定性更好。

Liu等利用沉淀-超聲法和沉淀-微流化法兩種方法制備聯(lián)苯雙酯納米混懸液，并對其體外表征進(jìn)行研究。在壓力為23,300psi下，處理10次，得到最佳的納米混懸液。

Möschwizer等利用高壓微射流設(shè)備在1500bar下循環(huán)處理40次制備胃酸分泌抑制劑奧美拉唑納米混懸劑，在0℃下儲存一個(gè)月仍具有良好的穩(wěn)定性。

利用高壓微射流法與其他方結(jié)合可以得到分散穩(wěn)定性好的納米混懸液。Zhao等采用沉淀-高壓微射流法結(jié)合法制備抗腫瘤藥物羥喜樹堿納米混懸液，在壓力為9000psi下處理5次，然后在壓力為18,000psi下處理10次，得到平均粒徑為286.9±6.1nm，ζ電位為-32.21±0.92mV的納米混懸液，大大增強(qiáng)了其抗腫瘤效果。胡婷婷等人將高壓微射流法與噴霧干燥法結(jié)合制得布地奈德多孔微球，在100MPa和循環(huán)60次的最佳條件制得平均粒徑為0.64μm、峰寬為0.44的布地奈德顆粒，經(jīng)噴霧干燥后制得平均粒徑為2.90μm和比表面積為8.71m2/g的的多孔微球。

巧婦難為無米之炊，工欲善其事必先利其器，越來越多前沿高校和企業(yè)單位在納米化藥物劑型制備過程中認(rèn)識并選擇了高壓微射流技術(shù)，高壓微射流技術(shù)的推廣也將為納米化藥物制備提供可靠的技術(shù)解決設(shè)備基礎(chǔ)。